آشنایی با مسائل مربوط به پزشکی

چندین تعامل دیگر وجود دارد. کورتیکواستروئیدها غلظت پلاسمایی آلبندازول سولفوکسید را در حالت پایدار افزایش می دهند. به عنوان مثال دگزامتازون می تواند با مهار از بین بردن آلبندازول سولفوکسید ، غلظت 56٪ را افزایش دهد. Praziquantel ضد انگلی حداکثر غلظت پلاسمایی سولفوکسید آلبندازول را 50٪ و لوامیزول ضد انگلی AUC (قرار گرفتن در معرض دارو) را 75٪ افزایش می دهد. گریپ فروت از متابولیسم آلبندازول در مخاط روده جلوگیری می کند. سرانجام ، تجویز طولانی مدت ریتوناویر ضد ویروس ، که به عنوان یک مهار کننده CYP3A4 عمل می کند ، حداکثر غلظت آلبندازول را در پلاسما و همچنین AUC کاهش می دهد.

داروشناسی
مکانیسم عمل
به عنوان یک عامل کش ، آلبندازول با اتصال به سایت حساس به کلشیسین β-توبولین باعث ایجاد تغییرات دژنراتیو در سلولهای روده ای کرم می شود ، بنابراین از پلیمریزاسیون یا مونتاژ آن در میکروتوبول ها جلوگیری می کند (بسیار بهتر از β-توبولین انگلی است از پستانداران). آلبندازول منجر به اختلال در جذب گلوکز توسط لارو و مراحل بالغ انگلهای حساس می شود و ذخایر گلیکوژن آنها را تخلیه می کند. آلبندازول همچنین از تشکیل رشته های اسپیندل مورد نیاز برای تقسیم سلول جلوگیری می کند ، که به نوبه خود مانع تولید و توسعه تخم می شود. از تخمگذاری تخمهای موجود جلوگیری می شود. تحرک سلول ، حفظ شکل سلول و حمل و نقل درون سلولی نیز مختل می شود. در غلظت های بالاتر ، با مهار آنزیم های متابولیکی مانند مالات دهیدروژناز و فومارات ردوکتاز ، مسیر متابولیسم کلمینت ها را مختل می کند ، با مهار آخرین مورد منجر به تولید انرژی کمتر توسط چرخه کربس می شود. به دلیل کاهش تولید ATP ، انگل بی حرکت شده و در نهایت می میرد.

برخی از انگلها با داشتن مجموعه ای متفاوت از اسیدها شامل β-توبولین ، باعث کاهش مقاومت در برابر آلبندازول شده و میل اتصال آلبندازول را کاهش می دهند. دروسوفیلیا جهش های مشابه بسیاری دارد ، به این معنی که این دارو روی مگس های میوه تأثیر نمی گذارد.

فارماکوکینتیک
جذب خوراکی آلبندازول در گونه ها متفاوت است ، بطوریکه 1-5٪ دارو با موفقیت در انسان ، 20-30٪ موش و 50٪ گاو جذب می شود.

جذب نیز تا حد زیادی به pH معده بستگی دارد. pH معده افراد در معده های خالی متفاوت است و بنابراین جذب از یک فرد به فرد دیگر در صورت مصرف بدون غذا به شدت متفاوت است. به طور کلی ، جذب در دستگاه GI به دلیل حلالیت کم آلبندازول در آب ضعیف است. با این حال ، جذب آن بهتر از سایر کارباماتهای بنزیمیدازول است. غذا ترشح اسید معده را تحریک می کند ، pH را کاهش می دهد و باعث می شود آلبندازول محلول تر شود و در نتیجه به راحتی جذب شود. جذب دهان به ویژه با یک وعده غذایی چرب افزایش می یابد ، زیرا آلبندازول بهتر در لیپیدها حل می شود و به آن اجازه می دهد از سد چربی ایجاد شده توسط سطح مخاط دستگاه گوارش عبور کند. برای هدف قرار دادن انگلهای روده ، آلبندازول را با معده خالی مصرف می کنند تا در روده بماند.

همچنین میزان جذب آلبندازول در روده کوچک توسط آنزیم های متابولیکی در پرزها تحت تأثیر قرار می گیرد.
فارماکوکینتیک آلبندازول بین زن و مرد اندکی متفاوت است: زنان دارای ترشحات دهانی و حجم توزیع کمتری هستند ، در حالی که مردان غلظت سرمی پایین تری دارند.

آلبندازول در تمام گونه ها بسیار سریع تحت متابولیسم عبور 1 قرار می گیرد ، به طوری که داروی بدون تغییر در پلاسما غیرقابل تشخیص است. قسمت عمده آن توسط سیتوکروم P450 اکسیدازها (CYPs) و یک مونوکسیژناز حاوی فلاوین (FMO) در کبد به آلبندازول سولفوکساید (که به آن ریکوبندازول و اکسید آلبندازول نیز معروف است) اکسید می شود که بعدا کشف شد. تصور می شود که در انسان ، سیتوکروم P450 اکسیداز شامل CYP3A4 و CYP1A1 باشد ، در حالی که تصور می شود که آن در موش CYP2C6 و CYP2A1 باشد.
اکسیداسیون به آلبندازول سولفوکسید توسط FMO باعث تولید انانتیومرهای R (+) می شود ، در حالی که اکسیداسیون سیتوکروم ها و توسط برخی آنزیم های موجود در اپیتلیوم روده باعث تولید S (-) می شود. گونه های مختلف آنانتیومرهای R (+) و S (-) را در مقادیر مختلف تولید می کنند. انسان ، سگ و اکثر گونه های دیگر آنانتیومر R (+) بیشتری تولید می کنند (با نسبت AUC انسان 80:20). در مقایسه با آنانتیومر S (-) ، فعالیت R (+) دارویی بیشتر است ، در جریان خون بیشتر دوام می آورد ، در غلظت های بالاتر در بافت میزبان آلوده یافت می شود و در غلظت های بالاتر در خود انگلی نیز یافت می شود. برخی از آلبندازول ها نیز به طور عمده توسط CYP2J2 به هیدروکسی آلبندازول تبدیل می شوند.

برای انگلهای سیستمیک ، آلبندازول به عنوان یک پیش دارو عمل می کند ، در حالی که آلبندازول سولفوکسید به گردش خون سیستمیک می رسد و به عنوان ضد ضد التهاب واقعی عمل می کند. آلبندازول سولفوکسید قادر است از سد خونی مغزی عبور کرده و در 43٪ غلظت پلاسما وارد مایع مغزی نخاعی شود. توانایی آن برای ورود به سیستم عصبی مرکزی همان چیزی است که به آن امکان می دهد عصب سیستوسرکوز را درمان کند.

چندین تعامل دیگر وجود دارد. کورتیکواستروئیدها غلظت پلاسمایی آلبندازول سولفوکسید را در حالت پایدار افزایش می دهند. به عنوان مثال دگزامتازون می تواند با مهار از بین بردن آلبندازول سولفوکسید ، غلظت 56٪ را افزایش دهد. Praziquantel ضد انگلی حداکثر غلظت پلاسمایی سولفوکسید آلبندازول را 50٪ و لوامیزول ضد انگلی AUC (قرار گرفتن در معرض دارو) را 75٪ افزایش می دهد. گریپ فروت از متابولیسم آلبندازول در مخاط روده جلوگیری می کند. سرانجام ، تجویز طولانی مدت ریتوناویر ضد ویروس ، که به عنوان یک مهار کننده CYP3A4 عمل می کند ، حداکثر غلظت آلبندازول را در پلاسما و همچنین AUC کاهش می دهد.

داروشناسی
مکانیسم عمل
به عنوان یک عامل کش ، آلبندازول با اتصال به سایت حساس به کلشیسین β-توبولین باعث ایجاد تغییرات دژنراتیو در سلولهای روده ای کرم می شود ، بنابراین از پلیمریزاسیون یا مونتاژ آن در میکروتوبول ها جلوگیری می کند (بسیار بهتر از β-توبولین انگلی است از پستانداران). آلبندازول منجر به اختلال در جذب گلوکز توسط لارو و مراحل بالغ انگلهای حساس می شود و ذخایر گلیکوژن آنها را تخلیه می کند. آلبندازول همچنین از تشکیل رشته های اسپیندل مورد نیاز برای تقسیم سلول جلوگیری می کند ، که به نوبه خود مانع تولید و توسعه تخم می شود. از تخمگذاری تخمهای موجود جلوگیری می شود. تحرک سلول ، حفظ شکل سلول و حمل و نقل درون سلولی نیز مختل می شود. در غلظت های بالاتر ، با مهار آنزیم های متابولیکی مانند مالات دهیدروژناز و فومارات ردوکتاز ، مسیر متابولیسم کلمینت ها را مختل می کند ، با مهار آخرین مورد منجر به تولید انرژی کمتر توسط چرخه کربس می شود. به دلیل کاهش تولید ATP ، انگل بی حرکت شده و در نهایت می میرد.

برخی از انگلها با داشتن مجموعه ای متفاوت از اسیدها شامل β-توبولین ، باعث کاهش مقاومت در برابر آلبندازول شده و میل اتصال آلبندازول را کاهش می دهند. دروسوفیلیا جهش های مشابه بسیاری دارد ، به این معنی که این دارو روی مگس های میوه تأثیر نمی گذارد.

فارماکوکینتیک
جذب خوراکی آلبندازول در گونه ها متفاوت است ، بطوریکه 1-5٪ دارو با موفقیت در انسان ، 20-30٪ موش و 50٪ گاو جذب می شود.

جذب نیز تا حد زیادی به pH معده بستگی دارد. pH معده افراد در معده های خالی متفاوت است و بنابراین جذب از یک فرد به فرد دیگر در صورت مصرف بدون غذا به شدت متفاوت است. به طور کلی ، جذب در دستگاه GI به دلیل حلالیت کم آلبندازول در آب ضعیف است. با این حال ، جذب آن بهتر از سایر کارباماتهای بنزیمیدازول است. غذا ترشح اسید معده را تحریک می کند ، pH را کاهش می دهد و باعث می شود آلبندازول محلول تر شود و در نتیجه به راحتی جذب شود. جذب دهان به ویژه با یک وعده غذایی چرب افزایش می یابد ، زیرا آلبندازول بهتر در لیپیدها حل می شود و به آن اجازه می دهد از سد چربی ایجاد شده توسط سطح مخاط دستگاه گوارش عبور کند. برای هدف قرار دادن انگلهای روده ، آلبندازول را با معده خالی مصرف می کنند تا در روده بماند.

همچنین میزان جذب آلبندازول در روده کوچک توسط آنزیم های متابولیکی در پرزها تحت تأثیر قرار می گیرد.
فارماکوکینتیک آلبندازول بین زن و مرد اندکی متفاوت است: زنان دارای ترشحات دهانی و حجم توزیع کمتری هستند ، در حالی که مردان غلظت سرمی پایین تری دارند.

آلبندازول در تمام گونه ها بسیار سریع تحت متابولیسم عبور 1 قرار می گیرد ، به طوری که داروی بدون تغییر در پلاسما غیرقابل تشخیص است. قسمت عمده آن توسط سیتوکروم P450 اکسیدازها (CYPs) و یک مونوکسیژناز حاوی فلاوین (FMO) در کبد به آلبندازول سولفوکساید (که به آن ریکوبندازول و اکسید آلبندازول نیز معروف است) اکسید می شود که بعدا کشف شد. تصور می شود که در انسان ، سیتوکروم P450 اکسیداز شامل CYP3A4 و CYP1A1 باشد ، در حالی که تصور می شود که آن در موش CYP2C6 و CYP2A1 باشد.
اکسیداسیون به آلبندازول سولفوکسید توسط FMO باعث تولید انانتیومرهای R (+) می شود ، در حالی که اکسیداسیون سیتوکروم ها و توسط برخی آنزیم های موجود در اپیتلیوم روده باعث تولید S (-) می شود. گونه های مختلف آنانتیومرهای R (+) و S (-) را در مقادیر مختلف تولید می کنند. انسان ، سگ و اکثر گونه های دیگر آنانتیومر R (+) بیشتری تولید می کنند (با نسبت AUC انسان 80:20). در مقایسه با آنانتیومر S (-) ، فعالیت R (+) دارویی بیشتر است ، در جریان خون بیشتر دوام می آورد ، در غلظت های بالاتر در بافت میزبان آلوده یافت می شود و در غلظت های بالاتر در خود انگلی نیز یافت می شود. برخی از آلبندازول ها نیز به طور عمده توسط CYP2J2 به هیدروکسی آلبندازول تبدیل می شوند.

برای انگلهای سیستمیک ، آلبندازول به عنوان یک پیش دارو عمل می کند ، در حالی که آلبندازول سولفوکسید به گردش خون سیستمیک می رسد و به عنوان ضد ضد التهاب واقعی عمل می کند. آلبندازول سولفوکسید قادر است از سد خونی مغزی عبور کرده و در 43٪ غلظت پلاسما وارد مایع مغزی نخاعی شود. توانایی آن برای ورود به سیستم عصبی مرکزی همان چیزی است که به آن امکان می دهد عصب سیستوسرکوز را درمان کند.